Antidepressivo pode ajudar a tratar doenças inflamatórias
A fluoxetina foi testada na defesa do sistema imunológico contra o vírus da covid-19; pesquisadores defendem que não é recomendável o uso sem orientação
Uma pesquisa da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP) da USP estudou o potencial da fluoxetina, medicamento tradicionalmente utilizado para quadros de transtorno de ansiedade e depressão, no tratamento de doenças inflamatórias. Os cientistas investigaram as respostas dos macrófagos – células de defesa do organismo – quando expostos a partículas inativadas dos sars-cov-2. O trabalho demonstrou que o medicamento não mata o vírus, mas o torna menos agressivo, o que atenua os sintomas e a gravidade. A descoberta pode orientar decisões clínicas no tratamento de pacientes que já fazem uso da droga e estão em quadros de desenvolvimento da covid-19.
Tradicionalmente, a fluoxetina atua como um inibidor da recaptação da serotonina, ou seja, bloqueia a recaptação do neurotransmissor e aumenta a atividade da serotonina deficiente. Ao estudar o medicamento, os pesquisadores descobriram que um mecanismo secundário pode agir em enzimas localizadas no citoplasma das células: as esfingomielinases ácidas, que participam do metabolismo de esfingolipídios – lipídios que atuam como mediadores celulares e reguladores de resposta celular dependente de membranas.
Em uma infecção pelo sars-cov-2, o vírus entra pela boca e nariz e começa a se multiplicar no organismo. Na maioria das vezes, o sistema imune combate o vírus de forma eficaz. Nos casos mais graves de covid-19, o sistema imunológico pode responder de forma descontrolada e causar uma inflamação generalizada no organismo, processo conhecido como tempestade de citocinas. As citocinas são pequenas proteínas sinalizadoras – como macrófagos e linfócitos, que atuam como mensageiros químicos.
A pesquisa, que teve como primeiro autor o doutorando Jonatan Constança Silva de Carvalho, utilizou macrófagos de forma isolada em laboratório, aplicando o vírus inativado – o que possibilita a contenção da carga viral – para simular o que aconteceria em uma infecção pelo vírus.
A partir deste sistema experimental, os pesquisadores realizaram análises das citocinas e de espécies lipídicas da classe dos esfingolipídios utilizando a técnica de espectrometria de massas de alta resolução. Carlos Sorgi, docente da FFCLRP e líder do Grupo de Estudos em Biotecnologia e Imunoquímica de Lipídios (GeBIL), explicou ao Jornal da USP que esta foi a grande chave para analisar as membranas das células e os produtos de lipídios. “Foi aí que conseguimos ver todo esse efeito farmacológico e analisar qual lipídio era produzido e qual diminuía nas células tratadas com fluoxetina, porque essa interpretação molecular é bem complexa”, completa.
Estudos anteriores mostraram que a fluoxetina, além do seu efeito como antidepressivo, atua nas membranas celulares, com foco principal nos esfingolipídios, diminuindo a inflamação. A pesquisa coordenada por Carlos Sorgi demonstrou que o medicamento pode inibir o eixo dependente da esfingomielinase ácida (Asmase-Cer), uma enzima que metaboliza a esfingomielina (tipo de esfingolipídio) em ceramida. A remodelação dos esfingolipídeos é acompanhada pela atenuação de componentes pró-inflamatórios, como a interleucina IL-6, IL-1β, que participam da tempestade de citocinas. Segundo os pesquisadores, as alterações observadas indicam uma correlação com a redução da ativação dos macrófagos.
As ceramidas atuam como mediadores inflamatórios, que tradicionalmente promovem a morte celular, respostas inflamatórias e extravasamento vascular. Ao bloquear a sua produção, outros produtos de esfingolipídios são aumentados, como esfingomielina (SM) e esfingosina-1-fosfato (S1P), que têm funções distintas na resposta de membranas e redução da inflamação. Em teoria, estes produtos ficam acumulados nos macrófagos e “blindam” as células do reconhecimento e fusão do vírus. Assim, as modificações na classe dos lipídios reestabelecem a homeostase (processo de autorregulação pelo qual os sistemas biológicos mantêm a estabilidade enquanto se ajustam às mudanças nas condições externas) e alcançam um estado inflamatório equilibrado.
Enquanto anti-inflamatórios tradicionais atuam diretamente nos eventos finais da resposta inflamatória e sintomas da doença, a fluoxetina atua na entrada e no início do reconhecimento do vírus, ou seja, desativa o ponto de partida. Carlos Sorgi explica que o medicamento opera antes da montagem do processo de inflamação. “É como se as células começassem a ficar blindadas para o reconhecimento e para a fusão de vírus”, completa.
Além de atuar na defesa do organismo, os macrófagos estão ligados à origem das vesículas extracelulares (VEs), que atuam no transporte de comunicação entre as células. Durante este processo, elas podem induzir outras células, mesmo que não infectadas, a ter comportamentos relacionados à ativação inflamatória. Segundo Sorgi, “é como se as vesículas extracelulares fossem um jeito da célula infectada propagar a informação de perigo nas redondezas, mesmo para os vizinhos que ainda não chegaram a ver o vírus”. É o que acontece com macrófagos infectados pelo vírus sars-cov-2.
Levando em consideração o papel das VEs na comunicação intercelular e na propagação de sinais inflamatórios durante infecções virais, os pesquisadores investigaram como a medicação poderia modular sua biogênese. Os resultados da pesquisa demonstraram que a diminuição da ativação dos macrófagos tratados por fluoxetina não altera a quantidade produzida, mas modifica sua composição de biomoléculas, especialmente lipídios, levando a diferentes efeitos funcionais nas células receptoras ao redor.
Ao não bloquear a produção da vesícula e sim alterar a sua comunicação, a inflamação nas células vizinhas também é influenciada.
O pesquisador aponta que os resultados estão baseados em dois pilares. Por um lado, a falta de ceramida modula a membrana celular e não deixa o vírus ser reconhecido adequadamente. E, por outro, o conteúdo das VEs se torna menos inflamatório. São estes pontos que permitem que a covid-19 não evolua para um quadro grave em pacientes utilizando fluoxetina.
Durante a pandemia, pesquisas mostraram que pacientes que contraíram a covid-19 e faziam uso de fluoxetina e fluvoxamina não desenvolviam quadros mais graves da doença. Sorgi diz que “os pacientes que receberam a fluoxetina tinham uma forma mais branda de covid-19. Menos pessoas que estavam em ambientes com tratamento de fluoxetina iam para a UTI ou precisavam de aporte respiratório específico”.
Sorgi diz, ainda, que o método pode gerar dúvidas em relação à efetividade do mecanismo de ação, por ser um estudo in vitro, ou seja, não realizado em seres humanos. Porém, segundo ele, os dados revelados por pesquisas anteriores ajudam a embasar a parte molecular que foi encontrada agora pelo trabalho. “Já existia um indicativo, agora é possível entender o porquê.”
Próximos passos
A partir dos resultados, os pesquisadores acreditam que o tratamento de transtorno de ansiedade e depressão podem acontecer de maneira concomitante com o de covid-19 ou outras doenças infecciosas. Esta descoberta pode servir como um redirecionamento para os médicos, que anteriormente poderiam ter dúvidas em relação à interrupção do tratamento.
O docente explica que também é possível pensar na formulação de novos medicamentos que utilizem o mecanismo secundário descoberto. Se desenvolvida, uma nova droga pode agir com exclusividade na inibição de ceramidas, com potencial para ser um ótimo medicamento anti-inflamatório em infecções virais.
Ainda assim, Sorgi recomenda o uso da fluoxetina para o tratamento de covid-19 somente com indicação de um psiquiatra. “Apesar de ser um bom tratamento adjuvante, não principal para esse tipo de infecção, é difícil você recomendar ele se o paciente não tem quadro de depressão, porque vai ter um efeito colateral relacionado ao sistema nervoso central”, completa.
A pesquisa foi financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).
O artigo Fluoxetine Reshapes Macrophage Membrane Sphingolipids and Inflammatory Response Without Affecting Extracellular Vesicle Biogenesis upon Inactivated SARS-CoV-2 Stimulation está disponível neste link.